Аутофагия: определение, функции и виды аутофагии
Аутофагия (или аутофагоцитоз) — это адаптационный механизм клетки, позволяющий переваривать собственные компоненты, чтобы повторно использовать их материал. Адаптация может противостоять широкому спектру неблагоприятных условий, в том числе гипогликемии, гипоксии, дефициту незаменимых аминокислот или факторов роста.
Содержание:
При недостатке питательных веществ или факторов роста возникает клеточный стресс, который приводит к усилению аутофагии. Таким образом, обеспечивается альтернативный источник внутриклеточных строительных блоков и субстратов, а также энергия для обеспечения непрерывного выживания клеток.
Этот процесс наблюдается во всех эукариотических системах, включая грибы, растения, плесень, нематод, насекомых, грызунов и других млекопитающих.
Аутофагия и гибель клеток
Аутофагия позволяет клеткам не только переживать стресс из внешней среды, но также противостоит внутренним стрессам, таким как накопление поврежденных органелл и проникновение патогенов или инфекционных организмов.
При определенных условиях аутофагия может убить клетку. Это относят к второму типу запрограммированной гибели клеток (ПКГ), называемым «аутофагической гибелью клеток». Другие виды запрограммированной гибели клеток включают апоптоз и некроз.
Далеко не все согласны с тем, что аутофагия может быть нацелена на смерть клетки. Есть множество исследований, которые говорят, что она является защитным механизмом, направленным на спасение клетки.
Однако этот процесс «спасения» часто ведет к аутофагической гибели клетки, когда все ее содержимое переваривается и остается лишь клеточный дебрис, который поглощают макрофаги.
Виды аутофагии
Существует несколько видов аутофагии, каждый из которых имеет свои особенности:
- Микроаутофагия. В этом процессе цитозольные компоненты непосредственно поглощаются самой лизосомой через лизосомальную мембрану. Это позволяет клетке переваривать белки при нехватке материала или энергии (например, при голодании)
- Макроаутофагия включает отделение участка клетки двойным мембраносвязанным пузырьком (аутофагосома), в котором содержатся удаляемые органеллы и цитоплазма. Этот пузырек сливается с лизосомой, образуя аутофаголизосому, где происходит переваривание органелл и остального содержимого
- Шапероновая аутофагия. В этом процессе целевые белки перемещаются из цитоплазмы в лизосому. Процесс проходит при участии шапероновых белков (таких как Hsc-70) и гликопротеина LAMP-2
- Митофагия — это избирательная деградация митохондрий. Митофагия предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, которые могут привести к клеточной дегенерации, а также способствует их обновлению
- Липофагия — это деградация липидов аутофагией. Мишенью являются липидные структуры, называемые липидными каплями (LDs). Липидные капли — это сферические «органеллы» с ядром, состоящим в основном из триацилглицеринов (TAG) и однослойных фосфолипидов и мембранных белков
Термин «аутофагия» обычно обозначает макроаутофагию, если не указано иное.
Что вызывает аутофагию
Аутофагия состоит из нескольких последовательных этапов:
- Секвестрация
- Деградация
- Генерация аминокислот и пептидов.
На каждом этапе, выполняются определённые функции, в зависимости от обстоятельств. Это делает аутофагию многофункциональной.
Наиболее типичным спусковым механизмом, вызывающим аутофагию, является голодание клетки, при котором обнаруживается недостаток какого-либо питательного вещества. Например, у дрожжей, наиболее мощным стимулом служит азотное голодание, но и нехватка других важных веществ, таких как углерод, ауксотрофные аминокислоты, нуклеиновые кислоты, тоже может вызвать аутофагию, хотя и менее эффективно (Takeshige et al. 1992). Азотное или углеродное голодание также вызывает аутофагию в растительных клетках.
У млекопитающих процесс аутофагии довольно сложен. Истощение общих аминокислот сильно индуцирует аутофагию во многих типах культивируемых клеток, но эффекты отдельных аминокислот различаются. Leu, Tyr, Phe, Gln, Pro, His, Trp, Met и Ala подавляют аутофагию в перфузированной печени ex vivo (Mortimore and Poso 1987). Однако есть зависимость от типа клеток, поскольку метаболизм аминокислот сильно различается в разных тканях. Например, лейцин оказывает доминирующее влияние на скелетные мышцы и сердце.
На сегодняшний день не выявлено, как именно клетки чувствуют концентрацию аминокислот. Одним из сенсоров-кандидатов является GCN2 тРНК-связывающая протеинкиназа, а также другие аминокислотные сигнальные пути, включающие фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3) и Beclin 1.
Считается, что сигналы аминокислот, инсулина и факторов роста сходятся на mTOR (мишень рапамицина), который является основным регулятором передачи сигналов питательных веществ. Действительно, лечение ингибиторами TOR, такими как рапамицин и CCI-779, вызывает аутофагию у дрожжей (Noda и Ohsumi 1998) и животных (Ravikumar et al. 2004). Однако не все сигналы аутофагии передаются через mTOR, некоторые аминокислотные сигналы могут подавлять аутофагию mTOR-независимым образом (Mordier et al. 2000 и Kanazawa et al. 2004).
Селективность аутофагии
Аутофагию обычно считают неселективной системой деградации. Эта особенность резко контрастирует с системой убиквитин-протеасома, которая специфически распознает только убиквитинированные белки для протеасомной деградации. Убиквитин-протеасома имеет множество специфических функций, поскольку она может избирательно разрушать тысячи субстратов.
При нормальных условиях и в течение очень коротких периодов голодания, поддержание аминокислотного пула, по-видимому, зависит главным образом от системы убиквитин-протеасома, а не от аутофагии (Vabulas и Hartl 2005). Однако во время голодания, которое продолжается в течение нескольких часов, необходимые аминокислоты вырабатываются за счет аутофагии, которая активируется как адаптивный ответ.
