Поверхностные белки вируса гриппа А: как оставаться на плаву в океане эволюции

Вирионы вируса гриппа штамма H1N1 (ROB RUIGROK / UVHCI)

Возможность предсказывать эволюционную динамику вируса гриппа A чрезвычайно важна для здравоохранения: разработанная в соответствии с предсказаниями вакцина, применяющаяся во время сезонных вспышек заболевания, должна обеспечивать эффективную защиту от этой тяжелой инфекции, чреватой серьезными осложнениями. Аминокислотные замены в двух ключевых белках вируса гриппа A, взаимодействующих с иммунной системой, — нейраминидазе и гемагглютинине — происходят довольно часто и помогают вирусу избегать противодействия иммунной системы хозяина.

Ученые из Сколковского института науки и технологий и других российских научно-исследовательских институтов показали, что для частоты таких аминокислотных замен характерна любопытная особенность: чем больше времени прошло с момента возникновения очередного варианта участка белка с антигенными свойствами, тем больше вероятность, что он будет заменен другим вариантом. Результаты этого биоинформатического анализа недавно были опубликованы в журнале PNAS.

Новые мутации постоянно возникают и в клетках, и в вирусных геномах в силу разных причин: ошибок ферментов, ответственных за репликацию и репарацию, мутагенных факторов окружающей среды и других. При воспроизведении вирусных частиц и делении клеток появляются новые варианты генов, приводящие к аминокислотным заменам в соответствующих белках. Чем сильнее повышает относительную приспособленность организма некая аминокислота в определенном белке, тем ниже вероятность того, что впоследствии она будет заменена на другую аминокислоту. Верно и обратное: «неудачные» замены быстро исчезают, и вероятность повторных замен в этом случае больше. Казалось бы, эти утверждения, лежащие в основе эволюционной биологии, очень просты и логичны. Однако когда дело доходит до попыток предсказания наиболее вероятных мутаций, исследователи сталкиваются с массой сложностей. Особенно важны подобные предсказания в изучении эволюционной динамики патогенов, в частности, вируса гриппа A, сезонные вспышки которого прекрасно знакомы жителям мегаполисов. Ошибки в предсказаниях приводят к тому, что заранее созданная вакцина оказывается малоэффективной или вовсе неэффективной против вируса, циркулирующего в конкретный год.

Вирус гриппа A очень изменчив и постоянно подстраивается под иммунную систему хозяина с помощью аминокислотных замен в двух поверхностных белках, обладающих свойствами антигенов, — гемагглютинине (HA) и нейраминидазе (NA). Эти два белка уже стали классическими примерами, иллюстрирующими адаптивную эволюцию (рис. 1–3). Названия штаммов вируса гриппа также происходят от вариантов этих белков: так, название H1N1 означает, что вирусные частицы содержат гемагглютинин первого типа и нейраминидазу первого типа.

• Рисунок 1. Общий вид вириона вируса гриппа A в разрезе
• Рисунок 2. Молекула нейраминидазы, заякоренная в мембране вириона
• Рисунок 3. Молекула гемаглютинина в мембране вириона

Источник изображений: Visual Science

В гемагглютинине и нейраминидазе постоянно происходят несинонимичные аминокислотные замены, которые подхватываются или отбраковываются отбором. Но от чего зависит скорость эволюционирования определенных аминокислотных позиций? Как сообщается в недавней статье российских ученых, вышедшей в PNAS, важным фактором является время возникновения новой аллели (варианта гена): чем больший срок прошел с момента ее возникновения, тем выше вероятность появления в ней новых мутаций [1].

Ученые рассматривали два штамма вируса гриппа A: H1N1, вызывающий сезонные вспышки, и H3N2. Оказалось, что при возникновении аминокислотных замен в антигенах у обоих штаммов проявляется тенденция к замене тех вариантов, которые появились наиболее давно. Однако те участки вирусных белков, которые находятся внутри вирусной частицы и не контактируют с иммунной системой, демонстрируют строго обратную закономерность: наиболее «старые» аллели мутируют реже недавних.

Исследователи восстанавливали последовательность аминокислотных замен, происходивших в ходе эволюции штаммов H1N1 и H3N2 вируса гриппа. Чтобы оценить, насколько скорость аминокислотных замен в определенном варианте белка зависит от времени его возникновения, ученые разработали специальный статистический тест, эффективность и чувствительность которого была предварительно показана на серии искусственно созданных «нулевых» моделей, имитирующих аминокислотные последовательности белков вируса.

Как показал биоинформатический анализ, в случае H3N2 варианты и нейроаминидазы, и гемагглютинина заменялись другими тем чаще, чем больше времени прошло с момента их возникновения. С H1N1, чьи поверхностные антигены изменяются не столь быстро, ситуация оказалась сложнее: выявить четкий тренд к повышению вероятности замены «старых» аллелей в его случае не удалось.

Исследователи показали, что скорость замен в разных частях белка может быть различной в зависимости от выполняемых функций. Мутации, определяющие специфичность или активность белка, закрепляются наиболее эффективно: так, самым прочно закрепленным вариантом в белке H1 оказался остаток серина 151, который отвечает за связывание H1 с рецептором. Этот вариант имеется у большинства изолятов штамма H1N1, возникших после 1976 года. Завидную стабильность демонстрируют и те участки белковых молекул, которые обращены внутрь вирусных частиц. Вместе с тем самые изменчивые участки, как правило, обеспечивают антигенные свойства вируса и отвечают за взаимодействие с компонентами иммунной системы. Оно и понятно: вирусу постоянно приходится «изобретать» новые варианты, чтобы уворачиваться от иммунитета и не распознаваться имеющимися в его арсенале антителами.

Стоит, однако, отметить, что предложенный авторами статьи подход имеет ряд ограничений. В частности, для правильных оценок времени возникновения варианта белка необходимо иметь достоверное филогенетическое дерево и восстановленный предковый вариант белка, что можно получить далеко не всегда. Тем не менее можно надеяться, что разработанный подход поможет улучшить наше понимание эволюционной динамики патогенов и принимать соответствующие меры по предотвращению вспышек и эпидемий, улучшая качество предсказаний при разработке вакцин.

Автор: Елизавета Минина
Источник: Биомолекула